La imaginación de Matheson, conocido por humanizar tramas imposibles y dotar de un ángulo científico gran parte de sus premisas más sugerentes, fue un imán para Hollywood.
Su libro I Am Legend se adaptó a la gran pantalla tres veces, la última, protagonizada por Will Smith en una cinta de 2007 y dirigida por Francis Lawrence, recaudó casi $600 millones en todo el mundo.
En los últimos años Hollywood volvió a adaptar sus obras con películas como Real Steel (2011), protagonizada por Hugh Jackman, y The Box (2009), con Cameron Díaz, basadas en sus historias cortas Steel y Button, Button, respectivamente.
Matheson, asimismo, se encargó de escribir guiones para la TV y el cine. Suyos fueron 16 episodios de la célebre serie The Twilight Zone e incluso uno de Star Trek , así como el guion de Duel (1971) , el debut en el largometraje de Steven Spielberg.