Nació en Heilbronn, Suabia . De notable vocación científica, estudió medicina en las universidades de Tubinga y Munich; en esta última se graduó en 1838. Dos años después, solicitó y obtuvo la plaza de médico naval en un barco holandés que se dirigía a Java. En esa isla pudo dedicarse a la observación de las variaciones que experimenta el organismo humano , especialmente la sangre, por influencia del clima. Por medio de numerosas sangrías hechas a la tripulación observó que la sangre venosa de los marineros adquiría un color rojo similar al de la sangre arterial, y llegó a la conclusión de que en los climas cálidos la sangre pierde menos oxígeno en su paso por los capilares, porque el organismo no precisa producir tanto calor como en otros ambientes.
Regresó a Alemania en 1841 y fue nombrado cirujano inspector del municipio. En el tiempo libre continuó investigando y analizó la relación entre el calor animal y el trabajo efectuado; así completó las observaciones hechas con anterioridad por Priestley, Ingenhouss y Saussure. Fruto de estos estudios fue la obra Fuerzas de la naturaleza inorgánica , texto en el que expuso un novedoso método para la determinación del equivalente mecánico del calor. Publicó después El movimiento orgánico en relación con el metabolismo , formulando, independientemente de las investigaciones efectuadas con anterioridad por otros científicos, el primer principio de la termodinámica. Joule, Seyffer y Helmoholtz reivindicaron contra él la prioridad del descubrimiento, lo cual, tanto como la conjuración de silencio con que se rodeó su trabajo científico, lo deprimió profundamente.
En 1847 procuró precisar los términos de la controversia con una clara exposición del principio acerca de la equivalencia mecánica del calor; el desaliento que le produjo la indiferencia general, lo llevó a un intento de suicidio en 1850. El único reconocimiento oficial que recibió fue el nombramiento de académico.
Falleció en Heilbronn. El desarrollo posterior de la termodinámica provocó el interés de Clausius, Tyndall y Liebig en sus trabajos . En 1880 Dühring calificó a Mayer como el "Galileo del siglo XIX".
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