Una persona de más de 85 años comienza con síntomas que su familia cree conocer bien: pierde la memoria, la relación espacio temporal, la habilidad para realizar las actividades básicas... Todo parece indicar que tiene alzhéimer, pero no.

Un grupo internacional de científicos identificó un tipo de demencia bautizada como LATE que, aunque manifiesta las mismas señales del alzhéimer, tiene un origen muy distinto, y por lo tanto, su evolución en el cerebro de la persona es diferente.

“Las investigaciones recientes y ensayos clínicos sobre el mal de Alzheimer nos han enseñado dos cosas: primero, que no todas las personas que creímos que tienen alzhéimer lo tienen. Y segundo, que es muy importante entender los contribuyentes o ‘disparadores’ de otros tipos de demencia”, expresó en un comunicado de prensa Nina Silverberg, directora del Programa de Centros de la Enfermedad de Alzheimer en el Instituto Nacional de Envejecimiento de Estados Unidos (NIA, por sus siglas en inglés).

Desde hace tiempo se sabía que el alzhéimer no era el único tipo de demencia, pues existen otras, como la demencia vascular, que se da por la llegada de poco flujo sanguíneo al cerebro y esto va “apagando” las funciones cerebrales. También se destacan demencias menos frecuentes. Sin embargo, en el alzhéimer se agrupaban el 60% de las demencias, algo que hoy ya no parece certero.

¿En qué se diferencia? Principalmente, en la proteína que se deforma y comienza a reproducirse de manera anómala. En el alzhéimer, hay dos proteínas clave: la beta-amiloide y la tau. No obstante, estas proteínas no están presentes en el nuevo trastorno, y más bien es otra proteína, llamada TDP-43 la que presenta problemas en su estructura y regulación y por ello da origen a este tipo de demencia.

“Más de 200 tipos de virus diferentes pueden causar un resfríado común. ¿Por qué deberíamos entonces pensar que solo hay una causa para la demencia?”, reflexionó Peter Nelson, del Centro de Envejecimiento Sanders-Brown, de la Universidad de Kentucky, en Estados Unidos.

La Demencia Predominantemente Límbica Relacionada con la Edad (LATE, por sus siglas en inglés), o Encefalopatía TDP-43, pareciera estar presente entre el 25% y 50% de los mayores de 80 años con demencia.

“Es importante destacar que la enfermedad como tal no es nueva. El LATE ha estado ahí todo el tiempo, pero no lo sabíamos. Este hallazgo nos va a dar posibilidades de investigación para entender mejor las causas y las nuevas oportunidades de tratamiento”, destacó Silverberg.

¿Por qué diferenciar estos trastornos es importante? Va más allá del hallazgo científico: en este momento varias personas con diagnóstico de alzhéimer participan en ensayos clínicos para posibles fármacos contra este trastorno caracterizado por la pérdida de la memoria y pérdida de habilidad para realizar funciones básicas. No obstante, quienes sufren de este nuevo trastorno no verían beneficios en el tratamiento experimental y su condición podría sesgar los resultados de las pruebas.

“El LATE posiblemente responde a tratamientos diferentes que el alzhéimer y esto puede explicar por qué tantas drogas experimentales contral el alzhéimer han fallado en sus pruebas”, subrayó Nelson.

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¿Por qué la proteína es tan clave?

La TDP-43 tiene como funciones regular la expresión genética en el cerebro y otros tejidos y fiscalizar la forma en que células cerebrales usan ADN para elaborar proteínas.

No obstante, en determinado momento, la TDP-43 sufre cambios en su estructura y se convierte en una proteína conocida como “mal plegada” o “mal formada”. Se desconocen las razones que llevan a este proceso, pero se sabe que dicha malformación sí da origen a trastornos neurológicos.

Poco a poco, esta proteína mal plegada comienza a acumularse en las células del cerebro y cambia su ubicación, y esto es lo que desencadena los síntomas de demencia.

La acumulación de TDP-43 mal plegada también es responsable de otros desórdenes neurodegenerativos, como la esclerosis lateral anminotrófica (ELA), un trastorno que afecta las neuronas que controlan el movimiento y la médula espinal. Conforme pasa el tiempo, la persona pierde habilidades en funciones básicas como caminar, hablar y comer; además, se le dificulta respirar y tragar.

La TDP-43 malformada también está relacionada con un riesgo mayor de degeneración del lóbulo frontotemporal del cerebro (o demencia frontotemporal), un trastorno muy raro en el que la persona puede presentar cambios drásticos en la personalidad, o volverse muy impulsiva o agresiva, con falta de juicio y muy deshinibida.

Asimismo, esta malformación de proteína está relacionada con esclerosis del hipocampo, trastorno poco frecuente que causa pérdida de memoria a corto plazo y una forma de epilepsia.

“Hemos estudiado esta proteína por muchos años, pero ahora tenemos un objetivo mayor al cual apuntar, es algo que deben saber los médicos. El LATE debe ser reconocido y diferenciado del alzhéimer”, señaló Dennis Dickson, investigador de la Clínica Mayo.

Los especialistas también diferenciaron al LATE según sus etapas, que están relacionadas con los lugares donde se va desarrollando. La primera etapa es cuando la TDP-43 mal plegada está solo en la amígdala, la segunda etapa es cuando se ve en amígdala e hipocampo y la tercera etapa cuando está en la amígdala, el hipocampo y el giro medio frontal.

Los científicos notaron que el LATE avanza de forma más lenta que el alzhéimer, pero que una persona puede tener ambos trastornos, y, en este caso, los síntomas progresarán más rápido que en cualquiera de estas demencias por separado.

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Años de investigación

No fue fácil determinar la existencia de un nuevo tipo de demencia. Fue el trabajo de años de investigación de científicos de diversas ramas de la Universidad de Kentucky, la Clínica Mayo, la Universidad de Pensilvania, el Centro Médico Universitario Rush (Chicago), todos en Estados Unidos, junto con otros centros de investigación en Reino Unido, Australia y Suecia.

Dentro de los investigadores destacan neurólogos, geriatras, neurodesarrollistas, psiquiatras, biólogos, genetistas, técnicos y profesionales en imágenes y especialistas en envejecimiento.

Los resultados fueron publicados en la revista Brain.

Para llegar a determinar que sí estaban ante un tipo de demencia que no se había descrito antes, los investigadores se dedicaron a estudiar literatura con base en autopsias de personas que murieron con demencia. Estudiaron a fondo 274 expedientes y otros reportes con ultrasonidos en personas con demencia.

Allí se vio cómo, especialmente en los mayores de 80 años, no se presentaban las placas de proteína beta-amiloide que son características del alzhéimer, pero sí malformaciones de la TDP-43.

“No se puede hacer suficiente énfasis en que esta investigación no hubiera podido llegar a este punto –ni podrá llegar más allá– sin esas personas que están dispuestas a donar a la ciencia sus tejidos cerebrales después de morir. Estamos agradecidos con estos donantes y sus familias, así como con los participantes de los ensayos clínicos, que son cruciales para los descubrimientos que nos lleven hacia tratamientos y curas”, comentó Richard Hodes, director del NIA.

Los investigadores, luego de analizar por separado estos datos se reunieron el 17 y 18 de octubre del 2018 en Atlanta, Estados Unidos para redactar la caracterización y guías para esta enfermedad.

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¿Qué sigue?

Esta caracterización da paso a todo un terreno de investigación, uno de los primeros pasos sería la identificación y desarrollo de biomarcadores que permitan diagnosticar esta enfermedad y así tratar mejor a los pacientes.

Los biomarcadores son indicadores biológicos que pueden medirse y relacionar su presencia e intensidad con el desarrollo de una enfermedad. Estos son clave para detectar la presencia de una anomalía aún antes de que se comiencen a presentar síntomas. En este caso, podrían determinar si una persona tiene alteraciones de DTP-43. Sin embargo, para encontrarlos, se requieren varios años de investigación.

Otra recomendación es buscar intensivamente signos de LATE en autopsias, tanto en personas que mostraban síntomas como en quienes no, para ver en qué momento comienzan a desarrollarse las manifestaciones físicas.

Una vez que haya forma de detectar esta enfermedad, los científicos piden remover a los individuos con LATE de ensayos clínicos que buscan tratamientos contra alzhéimer y crear los propios que busquen soluciones para LATE. Esto con el fin de no generar resultados falsos: si una persona con LATE está en un ensayo de un tratamiento del alzhéimer, este no le funcionará y será un sesgo para quienes sí lo tienen.

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