Jeremiah (Jerry) O'Connell debutó en el cine tras realizar anuncios publicitarios como actor infantil en la adaptación que Rob Reiner efectuó de un libro de Stephen King, Cuenta conmigo (1986), película en la cual también aparecían River Phoenix y Corey Feldman.
Los diez años siguientes y con excepción de La chica del calendario (1993), los centraría en sus trabajos para la pequeña pantalla, en la que intervino en telefilmes y series de televisión, además siguió sus estudios de actuación.
A partir de 1996 sus apariciones cinematográficas se harían más fluidas, tras aparecer en conocidos títulos como Jerry Maguire (1996), Scream 2 (1997) o Misión a Marte (2000) . El actor se especializó en comedias de corte adolescente como Juerga de solteros (2000) y Los feos también mojan (2002).
También colaboró con la cantante norteamericana Mariah Carey al aparecer en su videoclip Heartbreaker .