Nació en Lûbeck. Miembro de una acaudalada familia de comerciantes, económicamente venida a menos, su padre era senador y jefe de una importante empresa comercial; su madre era de origen suramericano; su hermano mayor, Heinrich, también fue escritor. Estudió en Múnich. Ambos hermanos, que eran "extremadamente distintos y a la vez muy fraternos", viajaron por Italia en 1895. Allí comenzó Thomas la redacción de Los Buddenbrooks , descripción de la decadencia de una familia burguesa, novela que fue por más de 30 años uno de los libros de mayorcirculaciónen Alemania.
En esta etapa inicial de su producción literaria centró la atención en la conflictiva relación entre el arte y la vida, tema que abordó en Tonio Kruger, Tristán y Muerte en Venecia ; en esta última elaboró una peculiar psicología del artista.
Al estallar la primera guerra mundial defendió el nacionalismo alemán; sin embargo, su ideología evolucionó y se convirtió en ferviente defensor de los valores democráticos. Testimonio de este cambio es la novela La montaña mágica , que transcurre en un sanatorio para tuberculosos y constituye una transposición novelada de los debates políticos y filosóficos de la época.
Con el ascenso al poder de Hitler en Alemania en 1933, Mann se exilió en Suiza. En 1938 se trasladó a Estados Unidos, donde se nacionalizó en 1944. Sus obras de esta época están repletas de alusiones bíblicas y mitológicas; en la tetralogía José y sus hermanos reinterpreta la historia bíblica para indagar en los orígenes de la cultura occidental. En Doktor Faustus presenta la historia de un músico que vende su alma al diablo a cambio del don de la creación artística. En Las confesiones de un apolítico , de 1918, reflexiona en torno a la primera guerra mundial.
Mann regresó a Suiza en 1952, y falleció en Zurich.