Nació en Estrasburgo. Llevó a cabo estudios superiores en las Universidades de Frankfurt y Munich; en esta última se especializó en física nuclear y obtuvo el doctorado en 1928. Ejerció la docencia en Munich y Tubinga. En 1933, al instaurarse en Alemania el régimen de Adolfo Hitler, tomó el camino del exilio. Se trasladó a Gran Bretaña y durante dos años fue profesor en Manchester y en Bristol. En 1935 viajó a Estados Unidos, donde, dos años más tarde, fue nombrado catedrático de Física en la Universidad de Cornell; sirvió el cargo hasta su jubilación, en 1975. Adquirió la nacionalidad estadounidense en 1940.
En 1936 publicó un artículo que tuvo gran resonancia científica, bajo el título de La producción de energía en las estrellas , en el que por vez primera se elaboró una forma precisa y plausible para explicar la producción de energía en las estrellas. Siguiendo un mecanismo en cadena, que comienza con la interacción de un núcleo de hidrógeno (un protón) con un átomo del isótopo 12 del carbono, estos se combinan para producir un núcleo de nitrógeno 13, que en sucesivos estadios produce cuatro protones que emiten energía y posibilitan una reacción en cadena.
Durante la segunda guerra mundial dirigió el departamento de física teórica del centro de investigación de Los Álamos, Nuevo México, donde se llevó a cabo el proyecto Manhattan que culminó con la fabricación de la primera bomba atómica, la que, al ser lanzada sobre la ciudad japonesa de Hiroshima y seguida por otra similar en Nagasaki, provocó la rendición incondicional del imperio japonés y favoreció la conclusión de la guerra.
Bethe ha intervenido en asuntos de interés público, como asesor del gobierno estadounidense en el tema del progresivo desmantelamiento del arsenal nuclear. Además del Nobel, está en posesión del premio alemán Max Planck de 1961, la medalla Eddington del Real Observatorio Británico, y el premio Enrico Fermi de Estados Unidos.
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