Nació en Greenwich, Nueva York, en familia de inmigrantes irlandeses. Desde niña trabajó en las duras faenas del campo. Se casó con un granjero y vivió en Virginia. Con su esposo y diez hijos regresó a Nueva York cuando tenía 45 años; como tantas otras mujeres amas de casa, dedicaba todo su tiempo al servicio de la familia, sin permitirse ninguna otra clase de actividad en beneficio propio.
A causa de su avanzada edad, en 1938 tuvo que abandonar los trabajos agrícolas y, para entretenerse, comenzó a bordar cañamazo para tapicerías . Una de sus hermanas la animó a plasmar en pintura aquellas labores artesanas, y a partir de ese momento nunca más se separó de los pinceles.
En 1939, el ingeniero Louis Clador, que casualmente pasó por Hoosick Fall, observó en una tienda unos cuadros que llamaron su atención por la ingenuidad y belleza que denotaban. Coleccionista nato, los adquirió (al precio de 5 dólares) y supo que la autora era una anciana de Eagle Bridge, la "abuela Moses"; fue a visitarla y le compró los 15 cuadros que ella tenía en casa. En Nueva York, sin éxito, mostró las obras a los marchantes, hasta que el propietario de una modesta sala se avino a presentarlos como Exposición de una granjera . La muestra constituyó un éxito sin precedentes, y el propietario de la sala tuvo que pedir urgentemente a la pintora nuevos cuadros para sus clientes.
La galería de los grandes almacenes Gimbel organizó una segunda exposición; presentó a la abuela Moses que, ante un numeroso auditorio, narró con inigualable gracia cómo preparaba mermeladas, su principal ocupación junto con la pintura. A partir de entonces aumentó el prestigio de la anciana artista y los más autorizados críticos de Estados Unidos reconocieron el gran valor de su obra. Su fama traspasó fronteras, y durante los últimos años de su vida fue considerada uno de los más importantes artistas plásticos estadounidenses. En 1952 publicó su autobiografía. Hizo innumerables apariciones en televisión, especialmente cuando cumplió cien años. Sobre su vida se realizó una película interpretada por la actriz Lilian Gish. Falleció en Nueva York.
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