Nació en Caravaggio. Se inició en el arte en el taller de un maestro mediocre, Simone Peterzano, y a través del estudio de los artistas de Venecia. De 1592 a 1606 trabajó en Roma, donde no tardó en destacar no solo por su original enfoque artístico, sino también por su vida irregular, en la que se sucedían lances, peleas y episodios reveladores de su carácter tempestuoso y su carencia de escrúpulos.
Sus primeras creaciones son fundamentalmente pinturas de género que combinan la figura humana con escenas de bodegón y naturaleza muerta. Constituye un ejemplo emblemático de esta etapa creativa El tocador de laúd, una de sus obras más conocidas. En esta época de su vida artística resulta evidente el empleo estético de los juegos de luces y sombras, si bien utiliza el claroscuro como creador de volúmenes y de profundidad, sin añadir a la acción los efectos dramáticos que serían habituales en creaciones posteriores.
La cena de Emaús, una de sus obras maestras, caracterizada por suntuosos tonos oscuros, sombras envolventes y haces de luz clara que inciden en puntos determinados, señala el comienzo de su período de madurez, inclinado abiertamente a la temática religiosa por encargo de los grandes comitentes de la época. Por el naturalismo con que abordó los pasajesbíblicos, algunas de estas obras fueron rechazadas; pero no faltaron mecenas laicos que adquirieron satisfechos aquellos cuadros que el clero no veía con buenos ojos. A esta época corresponden dos de sus más grandes realizaciones: los retablos de la capilla Contarelli de San Luis de los Franceses y los de la capilla Ceresi de Santa María del Popolo, con La vocación de san Mateo y El martirio de san Mateo, el primero, y La crucifixión de san Pedro y La conversión de san Pablo, el segundo. Son obras dominadas por un intenso dramatismo, muy estudiadas desde el punto de vista compositivo y en las que obtuvo resultados espléndidos con una gran economía de medios.
En 1606, Caravaggio mató a un hombre en una reyerta y se vio obligado a huir de Roma, ciudad a la que, muy a su pesar, nunca pudo volver. Murió cuatro años después en una playa solitaria, aquejado de malaria. En esta, su última etapa, pintó obras en las que su dramatismo característico dio paso a una gran serenidad.
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