Nació en San Petersburgo, hijo ilegítimo de un príncipe georgiano de 62 años descendiente de los reyes de Imeretia (un pequeño país del Cáucaso) y de una dama de 25 que se preocupó por darle una esmerada educación musical. Desde la infancia se familiarizó con las obras de los clásicos vieneses; empezó a estudiar flauta cuando tenía 8 años; a los 13 compuso un concierto para flauta y piano, y un trío para dos violines y cello, sobre un tema de Meyerbeer.
Cuando tenía 15 años, su madre determinó que estudiara medicina. Seis año después abandonó la Facultad para trabajar en un hospital militar, donde, su delicada constitución física y su sensitiva aversión a la sangre, lo indujeron a trasladarse para laborar como asistente de laboratorio. En este campo puso de manifiesto una excepcional vocación de investigador químico y antes de cumplir 30 años fue nombrado profesor auxiliar de Química en la Academia de Medicina de San Petersburgo. Posteriormente fundó una escuela de medicina para mujeres.
Siempre interesado en el arte, se incorporó al grupo capitaneado por Balakirev y en 1862, bajo la dirección de Mussorgski, comenzó a componer su Sinfonía en Mi Bemol Mayor. La relación con el crítico Stassov atrajo su atención hacia un estilo musical específicamente ruso, de raíces orientales. Su natural talento y cierto espíritu reflexivo cultivado en los otros estudios le permitieron señalarse pronto como artista original y técnicamente sólido. Pero su indolencia temperamental y el escaso tiempo que podía dedicar al arte, restringieron significativamente el número no la calidad de su composiciones.
De su reducido catálogo se destacan tres sinfonías que pueden figurar al lado de las mejores compuestas en el siglo XIX en Rusia; el poema sinfónico En las estepas del Asia Central; el Cuarteto de cuerda número 2 (célebre por su nostálgico Nocturno ) y, muy especialmente, la ópera El príncipe Igor, partitura en la que trabajó desde 1869 hasta su muerte. Dedicada a Glinka e inconclusa a su fallecimiento, fue finalizada por Rimski-Korsakov y Glazunov.