En el 2008, la neuróloga Renée Douville observó algo extraño en los cerebros de personas fallecidas por esclerosis lateral amiotrófica (ELA), un mal que causa la degeneración de las neuronas que controlan el movimiento.
Observó proteínas víricas, pero no habían contraído ningún virus.
En su lugar, genes ancestrales procedentes de virus que aún acechaban en los cromosomas, habían despertado y empezado a producir proteínas.
Nuestros genomas están llenos de restos de virus desaparecidos hace mucho tiempo, descendientes de infecciones de hace millones de años. La mayoría de estos fragmentos son conocidos como retrotransposones y constituyen más del 40% del genoma humano.
LEA MÁS: Hasta 9 años puede tardar diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en Costa Rica
Douville y otros investigadores estudian la posibilidad de que algunos retrotransposones reactivados degraden células nerviosas y desencadenen inflamaciones, y podrían ser la causa de algunos casos de alzhéimer y ELA.
La teoría que relaciona los retrotransposones con la neurodegeneración aún está en desarrollo. Sus defensores, aunque optimistas, son cautos.
“Aún no es una opinión consensuada”, afirma Josh Dubnau, neurobiólogo de la Facultad de Medicina Renaissance de la Universidad Stony Brook de Nueva York.
Los retrotransposones no pueden explicar toda neurodegeneración. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que pueden subyacer en algunos casos.
Luego de más de una década estudiando en tejido cerebral humano, moscas de la fruta y ratones, los investigadores realizan ensayos clínicos en personas con ELA y alzhéimer. Para ello toman prestados medicamentos contra VIH. Sus resultados son preliminares, pero prometedores.
Mientras tanto, los científicos exploran cómo un despertar vírico se convierte en una enfermedad, proceso que puede estar marcado por una “tormenta de retrotransposones”.
Genes ‘que saltan’
Un retrotransposón es un “gen saltador”. Estos fragmentos de ADN pueden (o en algún momento podían) desplazarse por el genoma, copiándose o eliminándose de un lugar y pegándose en otro nuevo.
Muchos son viejos compañeros: algunos son anteriores a la evolución del Homo sapiens o incluso a la separación entre plantas y animales, afirma Dubnau.
Algunos retrotransposones conservan su capacidad de saltar por el ADN humano. Para ello, se copian a sí mismos. Una vez copiados, los virus remanentes pueden saltar a nuevas ubicaciones en los cromosomas.
Muchos retrotransposones están inactivos o rotos, y la célula tiene medios para mantenerlos en silencio. La célula “las mete en un armario y cierra la puerta”.
Pero cada vez hay más pruebas de que, a medida que se envejece, la puerta del armario puede abrirse y dejar salir retrotransposones.
No se sabe con certeza qué hacen exactamente. Algunos científicos creen que no es tanto que salten y muten el ADN, sino que su ARN y proteínas con tintes virales pueden estropear actividades celulares.
“Creo que lo que realmente provoca la toxicidad cuando se activan los transposones es que producen factores que a la célula le parecen que son un virus”, afirma Bess Frost, neurobióloga de la Universidad Brown de Providence, Rhode Island. La célula reacciona con una inflamación defensiva, que suele asociarse a la neurodegeneración.
Los retrotransposones también parecen aliarse con proteínas relacionadas con la neurodegeneración, dañando o matando células nerviosas, y quizás incluso desencadenando la enfermedad.
Haciendo una conexión con la ELA
Los científicos sospechaban desde hacía tiempo de un vínculo entre los virus y la ELA. Pero esa conexión no era exactamente la prevista.
A principios de la década de 2000, científicos informaron de que algunas personas con ELA tenían la enzima viral transcriptasa inversa en la sangre (como los pacientes con VIH). En aquel momento, dice Dubnau, “nadie pudo encontrar un virus”.
Finalmente, Douville y sus colegas descubrieron la presencia de un virus sobrante, un retrotransposón llamado HERV-K, en los cerebros de algunas personas que habían muerto de ELA. Un equipo informó en el 2017 de que se habían activado numerosos genes saltarines en los cerebros de ciertas personas con ELA.
Los colegas de Douville documentaron daños infligidos por el HERV-K: cuando introdujeron un gen del retrotransposón en ratones, las proyecciones de las células nerviosas de los animales se arrugaron y mostraron síntomas similares a los de la ELA.
Cuando se centraron en lo que podría estar despertando al HERV-K, apareció una proteína conocida: TDP-43, que ya se había asociado con la ELA.
En las neuronas de personas con ELA el TDP-43 abandona el núcleo y forma grumos anormales. Estos grumos se han asociado a varias enfermedades neurodegenerativas y pueden propagarse de una célula a otra. Cuando el TDP-43 abandona el núcleo, también crea un vacío en la regulación génica y altera la actividad de muchos genes.
Basta con que el TDP-43 se estropee para causar neurodegeneración, pero los estudios indican que el abandono del núcleo también puede despertar a los retrotransposones.
Cuando el TDP-43 abandona el núcleo, el ADN fuertemente enrollado junto a ciertos retrotransposones empieza a aflojarse y desenredarse. Y en células cultivadas, esta pérdida de TDP-43 liberaba a ciertos retrotransposones. La puerta del armario estaba ahora entreabierta, lo que permitía a los retrotransposones salir y moverse.
El grupo de Dubnau recurrió a la mosca de la fruta. Tanto la vejez como el gen humano TDP-43 hicieron que los retrotransposones del cerebro de la mosca salieran a hurtadillas del armario, induciendo a las células cerebrales a matar a sus vecinas y provocando neurodegeneración. Además, la activación de ciertos retrotransposones también hacía que el TDP-43 se agrupara fuera del núcleo, creando un círculo vicioso.
Dubnau sugiere una posible vía de desarrollo de la ELA: normalmente, el TDP-43 en el núcleo ayuda a reprimir los retrotransposones. Pero si el envejecimiento o cualquier otra alteración hace que el TDP-43 decaiga, los retrotransposones antes silenciados cobran vida y producen ARN y proteínas similares a los virus.
Aunque los retrotransposones podrían inducir enfermedades por sí mismos, saltando a nuevas localizaciones de ADN o estimulando la inflamación, también actúan sobre el TDP-43. Obligan a que haya más TDP-43 en el organismo. Obligan a más TDP-43 a abandonar el núcleo, provocando una mayor neurodegeneración.
Esta no es la causa de todos los tipos de ELA, pero en un estudio del 2019 sobre muestras cerebrales post mortem, Dubnau y sus colegas descubrieron que aproximadamente una de cada cinco personas con ELA presentaba altos niveles de activación de retrotransposones y disfunción del TDP-43.
Un vínculo con TAU y el alzhéimer
Otros científicos buscaban una conexión entre los retrotransposones y otra proteína tóxica en la neurodegeneración: la proteína tau, que forma “ovillos rebeldes” en las células cerebrales de los enfermos de alzhéimer. Al igual que la TDP-43, desempeña un papel en el mantenimiento del silencio de los retrotransposones.
Este mantenimiento es un efecto secundario de la asociación de tau con el esqueleto interior de la célula. Cuando tau se estropea, cambia la estructura del esqueleto principal de la célula, haciéndolo más rígido.
En el 2018 se mostró que los problemas de tau desencadenaban genes saltarines en las moscas de la fruta. Y los genes que saltaban contribuían a la muerte de las células nerviosas.
Varios investigadores examinaron células cerebrales de personas que habían muerto de alzhéimer, y también revelaron retrotransposones activados.
Este despertar de los retrotransposones parece producirse en una fase temprana de la enfermedad. En muestras de sangre de personas en vías de desarrollar alzhéimer, el copiado de genes retrotransposones en ARN se disparó, creando una “tormenta de retrotransposones”, justo antes de que sus síntomas empeoraran lo suficiente como para etiquetarse como alzhéimer.
LEA MÁS: El alcohol y el alzhéimer: Nueva evidencia de un vínculo peligroso
Una táctica tomada del VIH
Esta evidencia trae a la mente un posible tratamiento: dado que los retrotransposones se parecen mucho a los virus, los fármacos antivirales podrían ayudar.
Ya se dispone de medicamentos que atacan a los retrovirus: millones de personas toman antirretrovirales para mantener a raya al VIH.
Estos medicamentos son bien conocidos y ya se están probando en enfermedades neurodegenerativas. Se ha probado la seguridad de un tratamiento antirretroviral de 24 semanas en 40 personas con ELA. No solo la mayoría de las personas completaron el ensayo de forma segura, sino que los niveles de HERV-K en su sangre disminuyeron, y parecían tener un retraso en la progresión de sus síntomas.
En otro pequeño ensayo, 12 personas con alzhéimer en fase inicial tomaron un antirretroviral durante 24 semanas. Su principal objetivo era determinar si el tratamiento era seguro, y lo fue, pero los investigadores también observaron un descenso de los signos de inflamación en el líquido cefalorraquídeo de los participantes.
El laboratorio Transposon Therapeutics probó su fármaco en 42 personas con ELA. La empresa afirma que fue tolerable y produjo signos de menor neurodegeneración e inflamación, además de un retraso en el empeoramiento de los síntomas. Se planea un ensayo más amplio.
Los investigadores, que resumieron este campo para el Annual Review of Neuroscience, no creen que los fármacos antirretrovirales por sí solos sean la solución al alzhéimer o la ELA provocados por transposones.
Como señala Douville, los fármacos se diseñaron para actuar solo sobre enzimas específicas: no harán nada con otros genes, ARN o proteínas, que también podrían estimular la inflamación dañina para los nervios.
Mientras tanto, los científicos miran más allá de la ELA y el alzhéimer a medida que se acumulan pruebas de que los retrotransposones pueden contribuir a otras afecciones neurodegenerativas e inflamatorias, como el párkinson y la esclerosis múltiple.
LEA MÁS: VIH: ¿los primeros antirretrovirales impactaron la salud a largo plazo?
Este artículo apareció originalmente en Knowable en español, una publicación sin ánimo de lucro dedicada a poner el conocimiento científico al alcance de todos. Suscríbase al boletín de Knowable en español.