Variante genética está en cromosoma 16, y está relacionada con retardo mental, incapacidad para hablar fluidamente y para realizar funciones básicas

Por: Irene Rodríguez 22 mayo
Tanya Lobo Prada y Alejandro Leal son los genetistas que hallaron esta nueva mutación ligada a la discapacidad intelectual.
Tanya Lobo Prada y Alejandro Leal son los genetistas que hallaron esta nueva mutación ligada a la discapacidad intelectual.

Dos biólogos genetistas costarricenses descubrieron una mutación genética directamente ligada con la discapacidad intelectual, una condición en la que las personas tienen retardo mental, incapacidad para realizar funciones básicas, para hablar y para convivir con los demás.

Este descubrimiento por sí solo marca un hito para la ciencia costarricense, ya que es muy difícil encontrar genes tan determinantes relacionados con una condición médica.

"Es una enfermedad muy compleja (la estudiada por los científicos), y aunque el ambiente tiene gran peso en ella, el 25% de los casos son genéticos. De ellos, al 50% no se les conoce causa", explicó la investigadora Tanya Lobo Prada, quien trabaja en el Laboratorio de Genética Molecular de la Escuela de Biología de la Universidad de Costa Rica (UCR).

Según Alejandro Leal, el otro científico a cargo del estudio, "la discapacidad intelectual es muy variable, mucho más que el cáncer. Hay muchos genes asociados, incluso cromosomas completos (como en el caso del Síndrome de Down con el cromosoma 21). Es algo que aún se debe estudiar bastante", añadió.

¿Cuál fue el reto?

Leal y Lobo se plantearon el reto de encontrar una discapacidad intelectual que fuera fruto de una mutación autosómica recesiva.

Este es un tipo de mutación rara. Para que una persona sufra manifestaciones de una enfermedad de este tipo ambos padres deben ser portadores de la variante "anormal" del gen y heredarla.

Los genes vienen en pares, uno dado por la madre y otro por el padre. Si ambos progenitores son portadores, cada uno tiene una variante "normal" y una "anormal" y heredan una de ellas a cada uno de sus hijos.

Así, en cada embarazo, hay 25% de posibilidades de que ambos padres hereden la variante "normal". Luego, habría un 50% de probabilidad de que uno de ellos herede una variante "normal" y el otro la "anormal" –y esto convierta al bebé en portador pero no tendría síntomas–.

Por último, en un 25% de los casos se daría que ambos padres hereden la variante "anormal" y, por lo tanto, el bebé tendría un muy alto riesgo de presentar el padecimiento.

"Eso nos hace tener que estudiar más la genética detrás de cada persona enferma", explicó Leal.

Familia clave

Lobo encontró una familia en la zona Sur del país en la que los padres (primos hermanos entre sí) tenían 12 hijos, cuatro de los cuales (tres mujeres y un hombre) presentaban un retraso mental serio, que se hacía más grave cuanto menor era el hijo (y por ende, mayor la edad en la que la mamá los gestó).

Así, las manifestaciones de esta discapacidad estaban presentes en los hijos del primer, sexto, octavo y décimo embarazo.

Estos cuatro hermanos nacieron completamente sanos, de embarazos y partos en los que no se registraron problemas.

Ellos no evidenciaron síntomas de retardo mental si no hasta su cuarto mes de vida, cuando la madre comenzó a notar que no podían contener la saliva (babeaban más) y, posteriormente, no lograban realizar actividades básicas.

En el momento del estudio, las hermanas tenían 43, 35 y 31 años de edad y el hombre tenía 26, pero el desarrollo y forma de comportarse de los cuatro, era de niños pequeños, aseguró Lobo.

"El que los padres sean primos hermanos no necesariamente tuvo que ver con esto. La discapacidad intelectual en este caso se da por la mutación. Pudieron ser primos hermanos en los que ninguno de los dos tenía la mutación, o solo uno la poseía y sus hijos no habrían heredado la enfermedad. Es más, pudieron ser personas sin el menor vínculo familiar que si ambos tenían la mutación podían heredarla a sus hijos y hacer que manifestaran la enfermedad", aclaró la investigadora.

Para los especialistas, el hecho de que las discapacidades se fueran agravando del hijo mayor al menor, aún carece de explicación genética. Sin embargo, podría estar relacionado con que la madre, al momento de la concepción, tenía una edad más avanzada y sus óvulos y útero estaban más envejecidos.

¿Cómo se hizo el estudio?

A los hermanos afectados primero se les hizo una evaluación neurológica. También se les tomaron muestras de sangre a todos los miembros de la familia y se les realizó una resonancia magnética para ver posibles cambios en el cerebro.

Para esta investigación, la UCR entró en colaboración con la Universidad Erlangen (Alemania), pues en Costa Rica no se encuentra la tecnología para efectuar el análisis genético requerido.

Lobo viajó y allá estudió cada uno de los genes que se expresaba en los hermanos.

"Se secuenció todo el exoma (la totalidad de los genes que se expresan en el organismo humano). El exoma es solo un 1% del genoma, pero en ese 1% hay como 25.000 genes. Había demasiada información que había que filtrar, y filtrar, y filtrar", comentó Lobo.

Leal agregó: "quisimos que Tania fuera allá a hacer el análisis por ella misma. No queríamos simplemente enviar las muestras para que hicieran el análisis genético otras personas. Tuvimos mucha colaboración del instituto de bioquímica de esa universidad Alemana. Nos brindaron todo el espacio que se requería y el apoyo para que ella trabajara".

Pequeña mutación, gran cambio en la salud

Luego de toda la filtración, los investigadores vieron que los hermanos con discapacidad intelectual solo compartían tres genes clave que podrían explicar su condición. Dos ellos se descartaron posteriormente, dado que las máquinas que realizan el análisis no son perfectas y dan falsos positivos.

Los científicos dieron entonces con una mutación en un gen del cromosoma 16 que anteriormente no se había ligado al desarrollo neuronal ni a la discapacidad, pero que sí está asociado al Sistema Nervioso Central.

La mutación es muy pequeña. No obstante, su rol es clave en la discapacidad intelectual.

La variante simplemente consiste en el cambio de ubicación de dos nucléotidos (las moléculas orgánicas más básicas del ADN).

¿Cómo puede ser que una sola variante pueda causar algo tan drástico? Lobo y Leal señalaron a La Nación que esto sucede porque este pequeño cambio hace que el nucleótido produzca un aminoácido (compuesto que forma proteínas) diferente.

Dicho aminoácido es molecularmente mucho más grande que el que se produce en condiciones habituales y entonces "no calza".

"Es como si intentaras entrar a tu casa y alguien le hubiera puesto plasticina al llavín; la llave no va a servirte para entrar", explicó Leal.

Este aminoácido conduce a la producción de otro tipo de proteínas, y esto, a su vez lleva a que se genere menor cantidad de un neurotransmisor (sustancia que permite comunicación entre neuronas) llamado glutamato.

El glutamato, en las cantidades normales, es una sustancia esencial en el cerebro pues permite el paso de información entre las neuronas y está asociado a procesos como la memoria y el aprendizaje.

Sin embargo, en cantidades anormales está asociado con envenenamiento de las neuronas, y males neurodegenerativos como deterioro cognitivo, alzhéimer, retardo y epilepsia, entre otros.

El estudio de Leal y Lobo, publicado en la revista Journal of Inherited Metabolic Diseases (JIMD), indica que la mutación afecta el metabolismo del glutamato y, por lo tanto, aparece la enfermedad estudiada.

"Sospechamos que la mutación probablemente afecta la actividad enzimática, al disminuir el glutamato disponible y esto es lo que causa discapacidad intelectual grave", cita la publicación.

Los investigadores también hallaron que, según las resonancias magnéticas, en los hermanos con la enfermedad hay menor cuerpo calloso que en los que no tienen este mal.

El cuerpo calloso es la estructura que une al hemisferio izquierdo del cerebro con el derecho y coordina las funciones entre ambos. Mas aún no se sabe con certeza el rol que juega esto en el padecimiento.

Utilidad

¿De qué sirve saber que existe esta mutación? Como se explicó al principio de este artículo, el descubrimiento por sí solo marca un hito para la ciencia costarricense.

Pero, además, si en un futuro se pudiera hacer tamizaje para buscar esta mutación, desde los primeros días de vida de un bebé a este se le podría dar el aminoácido que sí necesita con el fin de tratar o atenuar su condición.